전두 측두엽 치매 치료제 - jeondu cheugduyeob chimae chilyoje

요약문

전두측두엽 치매(Frontotemporal dementia, FTD)는 점진적인 실행, 행동, 언어 장애를 특징으로 하는 임상적 증후군들의 스펙트럼을 포함한다. 다양한 FTD 스펙트럼 장애는 여러 단백질(tau, TDP43, FUS, TAF15)의 뇌 축적과 연관되어 있다. FTD 환자의 약 60%는 C9orf72, GRN, MAPT 유전자의 상염색체 우성 돌연변이를 가지고 있다. 현재 가능한 치료는 증상완화를 위한 것이고 제한적인 이익만을 준다. 하지만, FTD 발병 기전에 대한 이해가 잠재적 질병 조절 치료제의 개발을 이끌고 있다. 이러한 약의 대부분은 병리학적 tau를 표적으로 하는데, 이 범주는 tau 인산화 억제제, tau 응집 억제제, 능동적, 수동적 항-tau 면역치료제, MAPT-표적 antisense oligonucleotide를 포함한다. 이러한 치료법 중 몇몇은 임상 2상 단계가 진행 중이다. GRN, C9orf72 돌연변이의 효과를 표적으로 하는 약리학적 접근도 개발 중에 있고, 대형 임상시험의 핵심 결과는 수년 내에 발표될 것이다. 하지만, FTD 임상시험에서 여러 난제가 제기되었고, 특정 뇌 이미징, 분자적 바이오마커의 개발은 긍정적인 임상시험 결과의 확률을 높일 수 있는 임상적으로 동일한 그룹의 모집을 가속화할 것이다.

키워드: Frontotemporal dementia, disease-modifying drugs, tau, GRN, TDP43

분야: Genetics, Pharmacology, Neuroscience

목 차

1. 서론
2. 전두측두엽 치매의 유형
3. 신경병리학적 과정
  3.1. FTLD-tau
  3.2. FTLD-TDP
  3.3. FTLD-FET
  3.4. 비정형 병리학
4. 유전학
5. 바이오마커
6. 개발중인 질병 조절 치료법
  6.1. FTLD-tau 표적
    6.1.1. tau 응집 억제
    6.1.2. tau 아세틸화 억제
    6.1.3. tau 응집 제거 – 능동적 면역치료법
    6.1.4. tau 응집 제거 – 수동적 면역치료법
    6.1.5. 미세소관 안정화
    6.1.6. 다른 접근법
  6.2. FTLD-TDP 표적
    6.2.1. TDP43 응집 제거
    6.2.2. progranulin 양 증가
    6.2.3. C9orf72 발현 조절
  6.3. FTLD-FET 표적
7. 임상시험의 난제
8. 결론

1. 서론

전두측두엽 치매(Frontotemporal dementia, FTD)는 여러 세포 기전과 뇌 지역을 수반하고, 다양한 임상적 진행과 예후를 보이지만, 모두 점진적 실행, 행동, 언어 장애를 특징으로 하는 신경퇴행성 질병의 스펙트럼을 포함한다. FTD는 종종 희귀질환으로 여겨지지만, 60세 이하에서 가장 흔히 나타나는 치매 유형이고, 742명 중에 1명꼴로 발생한다.

FTD를 위해 허가된 유일한 질병 조절 치료제는 미국의 riluzole이다. 결과적으로, 현재 치료 전략은 존재하는 약을 허가받지 않고 사용하는 신경정신과적 증상의 치료에 집중되어 있다. 하지만, 이러한 증상의 치료는 임상적 활용이 제한적이다. 알츠하이머병(AD)에 사용되는 아세틸콜린에스터화효소 억제제나 NMDA 수용체 길항제(예, memantine)는 FTD에 아무런 효과가 없고, 심지어 인지능력에 부정적 영향을 줄 수 있다 (표 1). 비슷하게, 행동 장애(탈억제, 불안, 공격성)를 위한 증상 치료법(선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항정신병약, 도파민 약제 등)은 혼합된 결과를 낳았다 (표 1). 영양소 조절은 신경정신과적 증상 치료를 위한 한 방법인데, 이는 FTD 환자의 약 2/3에서 나타나는 영양소와 연관된 증상이 아마도 뇌의 세로토닌 감소와 관련되어 있다는 것에 기초한다. FTD에서 당 대사과다증으로 일어나는 대사 이상을 피하기 위해 뇌의 케톤을 증가시키는 것도 가능성이 있다. 하지만, 이중 어떤 접근도 FTD와 관련된 병리학적 과정을 극복하는 것을 목표로 하지는 못한다.

지난 십수년간, FTD 스펙트럼의 임상적 표현형에 대한 분자적 기초의 이해가 늘어나면서 여러 신약 표적과 현재 개발 중인 여러 질병 조절 약을 합리적으로 찾아낼 수 있었다. 이 리뷰에서 우리는 현재까지 밝혀진 FTD의 병리학적 기전의 포괄적인 개요를 설명하고, 어떻게 이 지식이 여러 질병 조절 약 후보군의 개발로 이어졌는지 다루고자 한다. 또한 임상 개발과 시험 중인 약 연구와 아직 이 단계까지 이르지는 못했지만 유망한 치료 전략도 논할 것이다.

표 1. FTD 치료를 위한 주요 증상 완화제의 효능과 부작용

2. 전두측두엽 치매의 유형

현재까지 FTD의 여러 임상적 유형이 밝혀졌다. 가장 흔한 유형은 행동 변이 FTD (behav-ioral variant, bvFTD)이고, 무관심, 탈억제, 희열, 우울증, 음식선호와 섭취의 행동 변화, 반복적 행동, 불행성 증상 등을 포함한 행동적, 신경정신과적 증상이 집합적으로 나타난다.

원발성 진행성 실어증(primary progressive aphasia, PPA)은 FTD의 두 번째 유형으로 말, 언어 장애의 특정 유형으로 구분되는 세 가지 주요 임상적 구성을 나타낸다. 비유창형 실어증(non-fluent variant PPA, nfvPPA)은 문법이나 구문의 부정확한 사용, 일관되지 않은 소리 오류 및 왜곡을 동반한 부자연스럽고 자주 끊어지는 말, 구문적으로 복잡한 문장의 이해 부족을 특징으로 하며, 대상 지식과 한 단어 이해력이 상대적으로 부족하다. 의미형 실어증(semantic vari-ant PPA, svPPA)은 어의 실어증과 연관 실어증, 손상된 대상 인식과 함께 망가진 의미 기억을 특징으로 하고, 명칭 실어증 및 한 단어 이해 장애는 진단에 필수적이다. 마지막으로, 발화부족형 실어증(logopenic variant PPA, lvPPA)은 AD의 가장 흔한 기저 징후로, 초기 장애로 단어 찾기의 어려움과 문장 반복의 문제를 포함한다.

세 가지 추가적인 FTD 스펙트럼 운동 증후군이 있다. 이 중 두 가지는 진행성 핵상 마비 증후군(progressive supranuclear palsy syndrome, PSPS)과 피질 기저핵 증후군(corticobasal syn-drome, CBS)이고, 파킨슨증과 연관되어 있고, 진행성 핵상 마비(PSP) 및 피질기저변성(CBD)이라는 용어는 신경병리학적 진단을 위해 쓰인다. 세 번째 운동 증후군은 근위축성 측삭 경화증-전두측두엽 스펙트럼 장애(ALS-FTSD)로, ALS와 관련된 전측두엽 기능 장애를 특징으로 하는 새로운 구성이다.

3. 신경병리학적 과정

모든 FTD 임상적 표현형의 기저에 있는 신경병리학적 기질은 다양한 정도의 전두측두엽 신경 소실, 위축, 신경아교증을 특징으로 하는 전두측두엽변성증(frontotemporal lobar degeneration, FTLD)이다. FTLD는 여러 분자적 병리의 발현이고 따라서 사후에 발견되는 세포 안에서 비정상적으로 축적된 주된 단백질에 의해 구분된다. FTLD의 밝혀진 세 가지 유형은 FTLD-tau, FTLD-TDP, FTLD-FET이고 아래에 자세히 논의될 것이다. FTLD의 대부분(90-95%)은 FTLD-tau나 FTLD-TDP이다. 하지만, in vivo에서 FTLD 하위유형과 임상적 특징 간의 관계는 아직 미확정적이다. 더욱이, bvFTD의 임상적 진단은 어떤 FTLD 유형과도 연관될 수 있다. 그러나, bvFTD가 ALS와 함께 일어날 때, FTLD-tau보다는 일관적으로 FTLD-TDP와 연관된다.

3.1. FTLD-tau

모든 FTLD 사례 중 40%를 차지하는 FTLD-tau는 미세소관 관련 단백질인 tau의 축적을 통해 정의된다. FTLD-tau는 주로 tau병증으로, 비정상적 신경세포, 교세포 tau 함유물을 특징으로 하는 다수의 임상적으로 이질적인 신경퇴행성 질환을 포괄하는 용어이다. 이 질환은 CBD, PSP, Pick 질환, 호은성 입자 질병, FTLD-tau with MAPT 등 여러 가지 상태와 연관되어 있다. FTD 스펙트럼 질환에서 FTLD-tau 병리는 PSPS를 앓고 있는 모든 환자에서, nfvPPA 대부분의 환자에서, CBS나 bvFTD 환자의 상당수에서 발견되지만, svPPA, lvPPA 환자에서는 드물고, ALS-FTSD 환자에서는 발견되지 않는다.

3.2. FTLD-TDP

FTLD-TDP는 TDP43 단백질의 축적으로 정의된다. FTLD-TDP는 FTLD 전체 환자의 50%를 차지한다. Tau-음성, 유비퀴틴-양성 함유물이 있는 FTD 환자(예전에는 FTLD-U로 분류)와 ALS 환자 대부분에서 TDP43 단백질의 축적이 일어난다.

TDP43이 발견된 이후, 같은 기준이 FTLD 사례를 구분하기 위해 사용되었는데, FTLD-TDP의 네 가지 병리학적 하위유형이 알려졌고, 각각은 상대적으로 특정한 임상적, 유전적 연관성이 있다. 하지만, 원래 FTLD-U의 기준은 TDP43 면역조직화학의 이용에 적용될 수 없고 따라서 FTLD-TDP 하위유형 분류 기준은 유비퀴틴, TDP43, 인산화 TDP 면역조직화학의 비교에 따라 다시 평가되었다. 재정비된 기준을 사용한 분류에 따르면 가장 흔한 하위유형은 FTLD-TDP B형(35%)이고, 이것은 표층 및 심층 피질층에서 중증 또는 심각한 병리, 분산된 과립 뉴런 세포질 함유물의 우세, 소수의 짧은 영양실조 신경돌기, 상당수의 실형 및 점형 병리를 특징으로 한다. 이 하위유형은 종종 ALS와 관련된 유전자인 C9orf72의 돌연변이와 연관되기도 한다. 이 유형과 관련된 임상적 발현은 bvFTD, nfvPPA 혹은 ALS-FTSD이다. 두 번째로 많은 하위유형은 FTLD-TDP A형(29%)으로, 보통 또는 풍부한 NCI, 영양실조의 짧은 신경 돌기, 렌즈 모양의 신경 내부 함유물(neuronal intracellular inclusions, NII)과 함께 피질 표층의 병리학 집중을 특징으로 한다. 이 유형은 GRN의 돌연변이와 연관되어 있고, 관련된 발현은 bvFTD, nfvPPA이다. 세 번째 하위유형은 FTLD-TDP C형(17%)으로 피질 전체에서 보통 또는 풍부한 영양실조의 긴 신경 돌기, NCI의 부재를 특징으로 하고, 보통 bvFTD나 svPPA로 발현된다. FTLD-type D는 신피질에서 풍부한 렌즈모양의 NII와 영양실조의 짧은 신경돌기, 드문 NCI를 특징으로 한다. 이 유형은 VCP 돌연변이가 있는 FTD에서만 일어나고 bvFTD나 ALS-FTSD로 발현된다.

C9orf72 돌연변이로 인한 FTLD-TDP의 병리학적 특징은 TDP43-음성이지만 유비퀴틴 및 p62에 대해 양성인 함유물의 추가 존재이다. 이 TDP43-음성 병리는 확장된 C9orf72 헥사뉴클레오타이드 반복의 비전통적 반복과 연관된 비-ATG-개시 번역의 결과이다. 다양한 해독틀에서 양방향 번역은 5가지 다른 다이펩타이드 반복 단백질을 생성한다 (그림 1). 다이펩타이드 반복 병리학은 대뇌 신피질, 변연 피질, 해마 및 소뇌 피질의 모든 영역에 풍부한 거친 과립 NCI, 짧은 영양 장애 뉴런 및 작은 점형 NII를 포함한다. 마지막으로, FTLD-TDP 병리는 PSPS에는 없고 lvPPA 및 CBS에서는 적게 발견된다.

3.3. FTLD-FET

FTLD-FET는 종양 관련 단백질(FUS)의 축적으로 정의된다. FUS의 돌연변이는 상염색체 우성인 ALS(ALS-FUS)의 원인이 된다. 하지만, FTLD-FET라는 이름은 다른 두 가지 핵산 결합 단백질(Ewing sarcoma protein, TATA-binding protein-associated factor 15)이 FTLD-FUS에 있는 유비퀴틸화된 FUS-양성 세포함유물에서 함께 응집된다는 사실에서 유래하고, 이 세 가지 단백질은 FET 단백질 계열의 구성원이다. FTLD-FET는 FTLD 사례의 5-10%를 차지한다. FET 단백질의 이런 공동 응집은 FTLD-FET 병리를 FUS 돌연변이로 인한 ALS의 병리와 구별하며, 여기서 FUS 이외의 FET 단백질은 내포물에서 볼 수 없다. FUS 병리를 동반한 FTLD의 사례는 아직 FUS 돌연변이와 연관되지 않았다.

FTLD-FET는 다음의 세 가지 비교적 드문 질환을 포함한다: 비정형 FTLD-U, 신경세포 중형 필라멘트 함유 질환 및 호염기성 봉입체 질환. 비정형 FTLD-U에서 독특한 유비퀴틴-양성, tau-음성 및 TDP43-음성 병리는 심각하고 빠르게 진행되는 신경정신과적 증상을 동반하지만 주목할만한 언어나 운동 특징은 없는 산발적으로 조기 발병하는 bvFTD의 매우 일관되고 특이한 임상적 표현과 관련이 있다. 신경세포 중형 필라멘트 함유 질환은 일반적으로 산발적인 조기 발병 FTD, 운동 신경세포 질환 또는 추체외로 운동 증상을 나타낸다. 호염기성 봉입체 질환은 FTD, 청소년 또는 성인 발병 ALS, FTD와 ALS의 조합, 파킨슨병, 무도병, 구음장애 및 응시 마비를 포함하는 이질적인 임상 증상을 보인다.

3.4. 비정형 병리학

Tau-음성 FTLD의 대부분의 경우는 이제 FTLD-TDP 또는 FTLD-FET로 분류될 수 있지만 드문 경우에 내포물은 유비퀴틴 프로테오솜 시스템의 단백질에 대해 양성이며, 이 경우 병리학은 FTLD-UPS로 분류된다. 가장 중요한 예는 3번 염색체에 연결된 가족력 FTD이며, 이는 FTD가 있는 대규모 덴마크 가계와 벨기에 집단에서 발견되었다. 이 상태는 세포 표면 수용체의 재활용 또는 분해에 관여하는 염색질 변형 단백질을 만드는 CHMP2B의 절단 돌연변이에 의해 발생하며 일반적으로 bvFTD로 나타난다.

FTD의 어떤 사례에서는 봉입체가 발견되지 않는다. 병리학적 내포물에 대한 면역조직병리학적 검출 기술이 개선되면서 이러한 사례의 대다수(이전에는 구별되는 조직병리가 없는 치매로 불림)가 이제는 FTLD-TDP 또는 FTLD-FET로 분류될 수 있다. 그러나 예외적인 경우에 병리학적 내포물은 FTD의 임상 및 병리학적 특징을 가진 환자에서 발견되지 않으며, 이 경우는 FTLD-ni로 분류된다.

4. 유전학

상염색체 우성 유전은 10%에 불과하고 운동 표현형의 유전성은 10%에서 40% 이상까지 다양하지만, FTD 스펙트럼 장애 환자의 약 30%는 강한 치매 가족력이 있다. 그러나 대부분의 경우는 산발적이며 가족력 질환의 일부만 유전적 돌연변이와 관련이 있다. 가족력 FTD는 전체 사례의 약 1/3에서 1/2을 차지하며 bvFTD는 가장 흔한 임상적 표현형으로 나타난다.

C9orf72의 비암호 영역에서 헥사뉴클레오타이드 확장의 상염색체 우성 돌연변이와 GRN 및 MAPT의 변이는 유전성 FTD의 60%를 차지한다. 전반적으로, C9orf72 돌연변이는 전 세계적으로 유전적 FTD 및 ALS-FTD의 가장 흔한 원인으로 보이며, 가족성 FTD 사례의 약 25%와 산발적 사례의 더 작은 비율을 차지한다. GRN 돌연변이는 TDP43 침전, 특히 FTLD-TDP A형 병리와 관련이 있다. 이러한 돌연변이는 CBS와 깊이 연관되어 있으며 가장 일반적인 FTD 표현형은 bvFTD와 nfvPPA이다. 유전성 FTD의 첫 번째 단일 유전자 원인으로 발견된 MAPT 돌연변이는 미세소관 안정화를 변화시키고, tau가 자가 응집하는 경향을 증가시키며, 신경세포 및 신경교세포의 tau 축적을 유발하여 FTLD-tau를 발생시킨다. MAPT 돌연변이의 가장 흔한 임상적 증상은 추체외로 특징을 가진 bvFTD와 비슷한 표현형이다.

지난 10년 동안 더 많은 유전적 돌연변이가 상염색체 우성 FTD와 관련되어 있는 것을 알게 되었다. 그러나 이러한 돌연변이는 극히 드물며 누적적으로 전 세계적으로 5% 미만의 사례를 차지한다. 관련 유전자는 VCP, CHMP2B, TARDBP(TDP43 단백질을 만듦), FUS, UBQLN2(유비퀴틴 유사 단백질 ubiquitin 2를 만듦), SQSTM1(sequestosome 1을 만듦), CHCHD10(coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domain 포함 단백질 10을 만듦), TBK1(TANK 결합 인산화효소 1을 만듦), OPTN(optineurin을 만듦), CCNF(cyclin F를 만듦), TIA1(T cell-restricted intracellular antigen 1을 만듦)이다. TARDBP 및 FUS의 돌연변이는 FTD 유사 증후군이 있거나 없는 가족성 ALS와 관련이 있다. FTD와 관련된 세 가지 주요 유전자 각각은 모든 사례 중 5-10%를 유발한다. 지리적 변동성은 다양한 사례에서 나타나는데, C9orf72 돌연변이의 우세는 스칸디나비아와 북유럽에서 볼 수 있는 반면 GRN 돌연변이는 남부 유럽, 특히 스페인과 이탈리아에서 가장 빈번하게 나타난다.

5. 바이오마커

FTD 스펙트럼 장애의 임상적, 병리학적 및 유전적 이질성은 생체 내에서 개별 조건의 구별을 가능하게 하는 바이오마커의 필요성을 강조한다. 유전 및 신경병리학적 프로파일을 기반으로 하는 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF) 및 혈액 바이오마커의 개발은 FTD를 다른 유형의 치매, FTLD 하위 유형 및 다른 FTD 임상 증상과 구별하는 데 도움이 된다. 그러나 FTD의 최종 진단에 필요한 바이오마커 또는 바이오마커의 집합은 아직 확인되지 않았다. 미국립노화연구소와 알츠하이머협회는 AD의 진단을 위한 바이오마커 기반 연구 프레임워크를 제안한 바 있는데, FTD 임상 병리학의 복잡성을 감안할 때 신경 영상, 생체 유체 역학 및 유전학에 기반한 이와 비슷한 진단 프레임워크가 이 질병에도 적용될 필요가 있다.

FTD 환자에 승인된 AD 치료법을 사용하면 FTD 증상이 더 심해질 수 있기 때문에 비정형 AD와 FTD를 구별하는 것은 특히 중요하다. 전체 tau, threonine 181(pTau181)에서 인산화된 tau 및 아밀로이드 베타1-42(Aβ1-42)의 CSF 측정은 FTD를 AD로부터 구별하기 위한 가장 유력한 바이오마커 후보이다. 여러 메타 분석은 CSF에서 Aβ1-42의 양이 FTD보다 AD에서 더 낮고 총 tau 및 pTau181의 양은 더 높으며 이러한 측정을 조합(pTau181 및 총 tau에 대한 Aβ1-42의 비율)하여 사용할 때 질병을 구별하는 능력이 향상된다고 한다. FTD와 AD를 구별하는 능력은 축삭 손상의 마커인 신경미세섬유 경쇄(neurofilament light chian, NfL)의 CSF 농도를 포함시킴으로써 더욱 향상될 수 있다. NfL의 CSF 수치는 FTD 환자에서 특히 높았지만 AD 환자의 수치는 더 낮았다. 유사하게, NfL 양의 측정은 PSPS 및 CBS를 파킨슨병(PD), 루이소체를 동반한 치매 및 PD 치매로부터의 구별을 가능하게 도와주지만, 다계통 위축으로부터 구별할 수는 없다. 그럼에도 불구하고 이러한 Aβ, tau 및 NfL 양의 변화는 FTD에 특이적이지 않으므로 진단이 아니라 다른 질병으로부터의 구별에만 도움이 된다.

FTLD 신경병리학적 하위유형 간의 구별을 위한 바이오마커 후보가 있지만 증거는 제한적이다. CSF에서 progranulin과 NfL의 양은 ALS에서 TDP43 매개 신경변성의 유망한 후보 바이오마커이며, 따라서 TDP43 매개 FTD를 식별하는데 도움이 될 수 있다. 일부 연구의 결과에 따르면 CSF에서 pTau181 대 전체 tau의 비율은 FTLD-TDP보다 FTLD-tau에서 더 높다고 제안하지만 AD의 바이오마커는 일반적으로 FTLD 하위 유형의 구별을 가능하게 하지 않는다. 따라서 이 측정은 tau 관련 치료에 적용될 환자를 구분할 수 있게 해준다.

유사하게, FTD 임상 표현형의 구별 진단을 용이하게 할 수 있는 일부 바이오마커가 확인되었다. Progranulin의 CSF 수치는 svPPA 및 bvFTD 환자에서 낮다. NfL의 CSF 양은 모든 유형의 FTD에서 높지만 특히 svPPA 환자에서 높으며 이 수치의 차이로 인해 svPPA가 lvPPA 및 AD와 구별될 수 있다. 한 연구에서 NfL의 CSF 양은 건강한 대조군보다 bvFTD, svPPA, nfvPPA 및 CBS 환자에서 더 높았고 ALS-FTSD 환자에서는 여전히 더 높았다. 동일한 연구에서 CSF에서 총 tau에 대한 pTau181의 비율은 건강한 대조군보다 거의 모든 임상 그룹(lvPPA에서는 아님)의 환자에서 낮았고 ALS-FTSD가 있는 환자에서 가장 낮았다. 이러한 발견은 ALS-FTSD가 NfL의 CSF 양을 기반으로 구별할 수 있는 유일한 임상 증상임을 강력하게 시사한다. Tau의 혈장 수준은 건강한 대조군보다 bvFTD 및 모든 PPA 하위 유형이 있는 환자에게서 더 높다. 유전적 형태의 FTD가 있는 하위 그룹에서 tau의 혈장 수준은 MAPT 돌연변이가 있는 사람들에서만 높으며 C9orf72 또는 GRN 돌연변이가 있는 환자들에서는 높지 않다. 그러나 progranulin의 혈장 수치는 GRN 돌연변이가 있는 환자에게서 극도로 낮다. 따라서 혈장 progranulin 수치는 FTD의 위험이 있는 사람들을 구별하여 증상이 나타나기 전 단계에서 임상 시험에 모집할 수 있도록 도울 수 있다.

6. 개발중인 질병 조절 치료법

FTD 신경병리학, 병리생리학, 유전학 및 바이오마커에 대한 이해의 발전은 질병 조절 치료법의 개발을 가능하게 한다. 활용가능한 생물학적 표적이 밝혀졌지만, 분명한 치료적 후보는 나타나지 않았다. 개발 중인 치료는 주로 tau 또는 TDP43의 응집을 방해하기 위한 것이다. 이러한 과정은 종종 가장 일반적인 FTLD 병리의 기초가 되기 때문이다(FTLD-tau 및 FTLD-TDP). 그러나 FTLD-FET 및 FTLD-UPS를 대상으로 하는 전략도 이러한 정보가 부족함에도 불구하고 계속 개발 중에 있다.

6.1. FTLD-tau 표적

Tau는 신경 축삭에 위치하고 있으며 미세소관에 결합하여 축삭 수송에 중요한 역할을 한다. Tau 활성은 6개의 다른 tau 동형 단백질을 생성하는 MAPT 유전자의 대체 mRNA splicing에 의해 조절되는데, 3개는 C-말단에 3개의 반복 영역(3R tau)을 포함하고 다른 3개는 4개의 반복 영역(4R tau)을 포함한다. FTLD-tau는 α-병풍 구조 형태에서 과인산화되고 응집된 tau를 특징적으로 나타낸다. FTLD-tau 발병 과정에서 정상 tau는 다양한 번역 후 변형(특히 인산화, 아세틸화 및 감소한 O-GlcNAcylation)을 겪으며 모든 변형이 단백질의 기능에 영향을 미친다. 미세소관에 대한 tau의 결합은 인산화-탈인산화 평형에 의해 조절되고, tau의 과인산화는 미세소관과 응집체에서 분리되도록 한다. Tau 응집체의 세포 간 확산은 prion과 유사한 방식으로 추가 응집을 촉진할 수 있다.

Tau는 단량체, 올리고머, 필라멘트 및 응집된 내포물로 존재할 수 있다. AD에서 실모양의 퇴적물은 과인산화된 상태의 6가지 뇌 tau 이형단백질로 구성되는 반면, FTLD-tau에서 병리학적 tau 봉입체는 Pick 질환의 3R tau와 PSP 및 CBD의 4R tau를 주로 포함한다. MAPT의 돌연변이는 FTD 환자의 2-11%에서만, 가장 일반적으로 bvFTD와 유사한 표현형을 가진 환자에서 발견되며, 이는 대부분의 응집체가 유전적 결함과 관련이 없음을 시사한다. Pick 질환의 신경 병리학은 가장 자주 bvFTD와 함께 나타나지만 PPA 변이체 및 CBS와 관련될 수도 있다. bvFTD를 가진 환자는 4R tau 병증(PSP, CBD 또는 argyrophilic grains disease)을 나타낼 수 있고 대략 절반은 TDP43 단백병증의 1차 신경병리학적 진단을 받는다. PPA 변이체 중에서 nfvPPA는 4R tau 병증(PSP 또는 CBD)으로 인해 가장 일반적으로 발생하는 반면, svPPA는 주로 TDP43 단백병증으로 인해 발생하지만, 이러한 연관성은 절대적이지 않다. 이러한 지식에 기초하여 FTLD-tau에 대한 치료적 접근의 4가지 일반적인 범주가 개발되어 임상 시험에 도달했다(그림 1): tau 인산화 및 아세틸화 억제, tau 응집 억제, tau 응집체(능동 및 수동 면역치료제) 및 미세소관 안정화. 이러한 접근 방식은 아래에 설명될 것이다.

또한 리튬(일부 경우 전구성 FTD로 여겨지는 양극성 장애 치료제)은 신경 보호 기전에 주요 tau 인산화 효소인 glycogen synthase kinase 3 (GSK3) 억제가 포함된다는 근거로 FLTD-tau 치료에 적용되었다. 하지만 PSPS 및 CBS 치료를 위한 리튬의 공개 임상 시험은 참가자 중 중도 포기자가 증가하는 등 내약성이 좋지 않아 중단되었다. 1년간의 연구(TAUROS)에서 GSK3β를 억제하는 thiadiazolidinone tideglusib은 PSPS 환자 146명을 대상으로 진행되었으며 41명의 MRI 데이터 분석에서 뇌 위축의 감소 가능성이 나타났지만, 1차 결과는 부정적이었다. 현재 PSPS에 대한 tideglusib의 어떤 임상 시험도 진행되지 않고 있다. 다음 섹션에서는 FTD 치료를 위해 현재 임상 개발 중인 비정상적인 tau 처리를 표적으로 하는 주요 약물을 검토할 것이다.

6.1.1. tau 응집 억제

Tau 응집은 methylene blue 유도체인 leuco-methylthioninium (LMTM)에 의해 억제될 수 있으며, 이는 in vitro에서 tau 단량체를 응집력이 없는 형태로 가두어 tau 중합을 차단한다. AD의 형질전환 마우스 모델에서 LMTM은 tau 병리를 효과적으로 감소시키고 인지능력을 개선했다. 그러나 경증에서 중등도의 AD 환자를 대상으로 한 LMTM의 3상 무작위 대조 시험 2건은 부정적이었고, 전 세계 45개 지역에서 bvFTD 가능성이 있는 환자 221명을 대상으로 한 LMTM의 3상 시험도 부정적이었다. 두 번째 시험에서는 MRI와 Mini Mental Status Examination으로 전측두엽 위축을 확인했다. 환자는 100mg의 LMTM을 하루에 두 번, 또는 4mg의 LMTM이 포함된 위약을 투여하여 맹검을 유지했다(LMTM이 소변을 파란색으로 변화시킴). 세 가지 주요 결과 측정은 Addenbrooke의 Cognitive Examination Revised (Mini Mental Status Examination과 유사하지만 FTD와 AD를 구별할 수 있음), Functional Activities Questionnaire 및 MRI의 전체 뇌 용적 변화로 수행되었다. 2차 측정에는 Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinical Global Impression of Change, the Frontotemporal Dementia Rating Scale, the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale이 포함되었다. LMTM 및 대조군은 모든 효능 결과가 중첩 가능할 정도로 차이가 없었다.

6.1.2. tau 아세틸화 억제

비아세틸화 salicylate 유도체 salsalate는 다양한 조건에서 항염증제로 사용되어 왔으며, nuclear factor-κB (NF-κB)의 활성화를 차단함으로써 작동한다. 그러나 여러 연구는 salsalate가 tau의 아세틸화를 억제한다고 제안했다. 예를 들어, FTD의 PS19 형질전환 마우스 모델에서 질병 발병 후 투여된 salsalate는 아세틸전달효소인 p300을 억제하고, 전체 tau 양과 Lys-174에서 아세틸화 tau 양을 낮추고, 해마 위축을 막고, tau로 유발된 기억 결핍을 회복시켰다. 6개월간의 PSPS 환자 10명을 대상으로 한 salsalate(매일 2,250mg 투여) 개방 임상 시험이 진행 중인데, 효능의 측정에는 뇌 용적, 운동 기능, CSF 바이오마커 및 인지 능력이 포함된다. 이 연구는 tau 아세틸화의 표적화가 FTD에서 치료 가능성이 있는지 여부를 판단할 수 있지만, salsalate의 뇌 통과는 제한적이라(<3%), 이 가설을 테스트하기 위해 더 강력한 뇌 침투 가능한 tau 아세틸화 억제제가 필요할 수 있다.

6.1.3. tau 응집 제거 – 능동적 면역치료법

Tau의 핵 국소화는 N-말단이 잘린 형태의 tau (tau 151-391/4R)에 의해 비조절되는 것으로 생각된다. KLH에 접합된 Axon 펩타이드 108(AADvac1)은 12개의 아미노산으로 구성된 합성 펩타이드로 tau의 아미노산 294-305에 해당하므로 tau 151-391/4R에 대한 항체를 유도하는 항원으로 작용한다. 도데카펩타이드는 운반 단백질에 연결될 수 있고 명반 면역 보조제와 함께 투여될 수 있다.

In vitro에서 AADvac1에 의해 유도된 항체는 AD 및 비-AD tau 병증이 있는 쥐의 뇌 추출물 및 조직학적 제제를 인식했다. 잘린 인간 tau를 발현하는 형질 전환 쥐에 AADvac1을 투여하면 tau 병리와 행동 이상이 감소했다. AD 환자에서 AADvac1의 안전성과 면역원성 반응은 좋아 보이고, 경증 AD 환자를 대상으로 한 24개월 임상 2상 무작위 대조 시험(ADAMANT)에서 안전성이 확인되었고 NfL의 혈중 농도에 대한 치료의 작지만 통계적으로 유의미한 효과가 나타났다. 현재 nfvPPA 치료를 위한 AADvac1(매일 40 또는 160μg)의 24개월간의 공개 임상 시험(AIDA) 모집이 진행 중이고, 결과에는 안전성 및 내약성, 항-AADvac1 항체 생산, 다양한 CSF 및 혈청 바이오마커, Frontotemporal Lobar Degeneration Clinical Dementia Rating Sum of Boxes와 같은 임상 척도가 포함되며, 시험은 2020년 11월까지 독일 내 3개 지역에서 진행될 예정이다.

6.1.4. tau 응집 제거 – 수동적 면역치료법

항-tau 항체의 투여를 포함하는 몇몇 tau-표적 수동 면역치료법이 개발 중에 있다. 동물 연구에 따르면 tau 면역 요법의 치료 효능은 표적이 되는 tau 영역에 따라 달라질 수 있으며 tau 병리학적 부담의 감소와 직접적인 상관관계가 없을 수 있다.

PSPS 치료를 위한 임상 개발된 첫 번째 항체는 BIIB092 또는 gosuranemab이라 불리는 인간화 단일클론 항-tau 항체이다. Gosuranemab 항체는 원래 가족성 AD 환자의 만능 줄기세포에서 분리되었으며, 신경 과활성을 유발하고 Aβ 생성을 자극하는 것으로 여겨지는 세포 외 단편화된 형태의 tau를 표적으로 한다. 8개월의 추적 기간 동안 건강한 개인을 대상으로 gosuranemab의 단일 정맥 주사 용량의 안전성과 내약성을 평가하기 위해 1a상 무작위 대조 시험이 수행되었다. 유사한 연구에서 PSPS 환자 48명을 대상으로 gosuranemab 다중 용량의 안전성, 약동학 및 면역원성을 평가했다. 이 연구의 이중 맹검, 위약 대조 부분이 끝나면 환자는 gosuranemab의 장기 안전성과 내약성을 평가하기 위해 18개월간의 공개 시험 연장을 시작하도록 선택할 수 있고, 이 연구는 2020년 4월에 완료될 예정이다.

ABBV-8E12는 응집된 세포 외 형태의 tau를 인식하는 재조합 인간화 항체이고, 이 tau는 AD에서 tau 병리의 전형적인 진행을 설명할 수 있는 현상인 tau 병리의 신경세포간 전파에 관련되어 있다. 32명의 PSPS 환자에서 ABBV-8E12의 단일 용량의 안전성과 내약성을 평가하기 위해 1상 무작위 대조 시험(randomized controlled trial, RCT)이 수행되었고, 이 연구에서 ABBV-8E12는 내약성이 우수했으며 장기간 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 공개 연장 시험이 이어서 시작되었지만 불행히도 이 연구는 PSPS에 대한 무용성 평가에 실패한 후 1년간 진행된 ABBV-8E12의 임상 2상 RCT(ARISE)와 함께 2019년 7월에 조기 종료되었다.

UCB0107은 미세소관 결합 도메인 바로 앞의 proline이 풍부한 두 번째 영역의 끝에서 235-246 위치의 아미노산을 표적으로 하는 또 다른 항-tau 단일클론 항체이다. Tau의 이 중간 영역은 또한 응집된 tau의 신경세포 간 전파에 연관되어 있다. 2018년에 발표된 바로는 전임상시험에서 UCB0107은 in vitro에서 tau의 응집을, in vivo에서 tau 병리의 전파를 억제하였다. 건강한 지원자들에게 UCB0107의 단일 정맥 주사 용량의 안전성과 내약성을 시험하기 위해, 피와 CSF에서 약동학을 측정하기 위해, 또한 항-tau 항체 형성과 tau 제거 능력이 있는지 확인하기 위해 임상 1상 RCT가 수행되었다. 그 결과는 아직 공개되지 않았지만, PSPS 환자 16명을 대상으로 한 1상 시험이 진행 중이고 2021년 8월에 완료될 예정이다.

6.1.5. 미세소관 안정화

Davunetide는 8개의 아미노산으로 구성된 올리고펩타이드이며 활성 의존성 신경보호 펩타이드(activity-dependent neuroprotective peptide, ADNP)에서 파생되었다. Davunetide는 신경세포의 미세소관을 알려지지 않은 기전으로 안정화시키는데, 세포사멸의 억제와 미토콘드리아 기능장애의 교정이 기전으로 제시되었다. 하지만 어떤 연구에서는 tau 인산화 감소를 통한 미세소관으로부터의 분리를 기전으로 제시하기도 한다. MCI 환자 144명과 진행한 Davunetide의 12주에 걸친 RCT에서 비강 내의 davunetide는 잘 견뎌졌지만, 인지 능력의 향상은 관찰되지 않았다. 더욱이, PSPS 환자 313명을 대상으로 한 1년간의 RCT의 결과는 부정적이었다. PSPS, MAPT 돌연변이, CBS, nfvPPA를 가진 FTLD-tau 환자 12명을 대상으로 한 12주의 RCT가 완료되었지만 결과는 아직 알려지지 않았다.

Tau 형질전환 동물에서 미세소관을 안정화시키는 능력에 대해 시험된 또 다른 약물은 뇌 침투가 좋은 taxane diterpenoid 유도체인 abeotaxane(TPI 287)이다. TPI287의 안전성과 내약성은 42명의 CBS, PSPS 환자를 대상으로 9주간의 RCT에서 시험되었다. 어떤 알러지 반응도 나오지 않았고 최대내약용량은 20mg/m2으로 정해졌지만, 중도포기자가 많았고 3개월째에 용량에 따라 Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes가 악화되었다.

6.1.6. 다른 접근법

FTLD-tau를 표적으로 하는 몇 가지 다른 접근 방식은 개발 초기 단계에 있다. 이 중 ASO(antisense oligonucleotide) 치료제는 병적 4R tau의 과발현을 유발하는 돌연변이 MAPT 유전자와 같은 유해 유전자의 발현을 억제하기 위해 학계 및 산업계에서 개발되고 있다. 형질전환 PS19 tau 병증 쥐에서 ASO BIIB080 (IONIS-MAPT Rx)은 tau mRNA, tau 봉입체 및 tau 병리의 수준을 감소시켰고 정상적인 tau 기능의 손실 없이 생존, 해마 부피의 기능 및 보존을 개선했다. 이러한 결과는 영장류 모델에서도 재현되었다. 동일한 tau-표적 ASO가 경도 AD에 대한 1/2상 RCT에서도 시험되고 있으며 결과는 2022년에 나올 것으로 예상된다. 유비퀴틴 프로테오솜 시스템(ubiquitin proteosomal system, UPS)과 자가포식-리소좀 시스템은 세포 단백질 항상성의 유지에 관여하는 주요 경로이며, 이러한 경로의 비효율성은 FTLD-tau의 병리생리학에 연관되어 있다. FTLD-tau에서 UPS를 조절하는 것은 꽤 흥미로운데, UPS를 구성하는 샤페론 단백질(heat shock protein, HSP90 포함)이 tau의 접힘을 매개하기 때문이다. HSP90의 여러 억제제는 이미 항암제로 임상 시험 중이며 신경세포에서 전체 및 인산화된 tau 양을 감소시킬 수 있다. 그러나 이러한 약물 중 다수는 혈뇌장벽을 통과할 수 없으며, 잘못 접힌 tau에 대한 특이성은 불확실하다. 자가포식의 조절은 응집된 단백질이 UPS의 기능을 손상시키는 것으로 생각되기 때문에 진행된 FTLD-tau에 대한 실행 가능한 전략이 될 수 있다. 쥐 모델에서 mTOR의 억제제인 rapamycin이 병원성 tau를 감소시키고 자가포식을 조절함으로써 인지 능력을 개선하지만 이러한 접근법이 인간에게도 적용 가능할지에 대한 가능성은 불분명하다.

FTLD-tau 병리학 표적의 또 다른 가능한 접근법은 O-GlcNAcylation을 자극하여 tau 과인산화를 감소시키는 것이고, 이 효과는 AD 환자의 뇌 부검에서 검증되었다. 여러 tau 병증 쥐 모델에 대한 전임상 연구는 O-GlcNAcase 억제가 tau 병리를 감소시키는 것으로 나타났지만, 이 접근법은 아직 FTD에 특이적으로 적용되지 않았다.

FTLD-tau 환자의 질병 조절을 위한 추가적인 접근은 AMPA 수용체에 집중되어 있다. AMPA 수용체 활성화에 의해 자극된 신경 활성은 칼슘 의존적 방식으로 신경 세포로부터 tau 방출을 유도하기에, 글루타메이트 조절은 tau 응집을 방지하기 위한 하나의 방편이 될 수 있다. AMPA 수용체의 GluA3 서브유닛에 대한 자가항체는 FTLD 환자의 혈청 및 CSF에 존재하며, 이러한 항체는 in vitro에서 신경세포 수상돌기 가시 밀도의 손실을 유도하고 tau 단백질 양을 증가시키며 bvFTD 표현형과 초기 발병으로 이어진다. 따라서, 면역조절이 FTD의 치료 접근 방법이 될 수 있고, 비슷하게 세로토닌 전달을 증가시켜 글루타메이트 전달을 회복하는 것은 비슷한 효과를 낼 수 있다.

6.2. FTLD-TDP 표적

TDP43는 염색체에 결합한 TAR DNA에 결합하는 전사 억제 인자이다. TDP43의 C-말단 조각은 응집이 잘 되고, 인산화 및 유비퀴틸화가 되며, 세포 배양에서 세포독성이 있으며, prion과 비슷하게 행동하는 것처럼 보인다. 가능한 치료적 접근에는 핵 기능의 회복과 TDP43 응집체의 형성을 줄이거나 제거율을 증가시켜 TDP43 응집체의 수준을 최소화하는 것이 포함된다. 현재, 치료 시험은 단일 유전자 형태의 FTLD-TDP에 대한 잠재적 치료법으로만 수행되었다.

6.2.1. TDP43 응집 제거

세포 모델에서 tau 응집 억제제인 methylene blue와 NMDA 수용체를 억제하는 비선택적 항히스타민제 화합물인 dimebon을 조합한 치료는 TDP43 응집체의 수를 80% 감소시켰다. 75,000개의 화합물을 정상 TDP43를 발현하는 세포주에 스크리닝한 결과 TDP43 내포물을 용량 의존적으로 감소시키는 몇 가지가 확인되었지만, 그 작용 기전은 아직 알려지지 않았고, 이 치료적 접근은 임상적으로 시도되지 않았다.

6.2.2. progranulin 양 증가

GRN 돌연변이는 유전자의 전사를 손상시켜, 정상보다 50% 이상 낮은 혈청 및 CSF의 progranulin 양을 유도한다. 따라서 GRN 관련 FTLD-TDP에 대한 치료적 접근은 정상 대립유전자의 전사를 증가시키거나 번역 후 기전을 조절함으로써 progranulin 양을 증가시키는 데 중점을 둔다. In vitro 연구에 따르면 suberoylanilide hydroxamic acid와 같은 전사 강화 화학물질과 chloroquine, bepridil 및 amiodarone과 같은 알칼리화제는 progranulin 수치를 효과적으로 증가시켰다. 그러나 이러한 결과는 GRN 돌연변이가 있는 FTD와 진행한 amiodarone의 RCT에서 재현되지 않았다.

유전자 기능의 후성적 조절에 중요한 효소인 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylases, HDAC)의 억제는 GRN의 발현을 증가시킬 수 있다. 증거는 특정 유전자의 감소된 전사가 FTD 및 ALS의 기저 병리 생리학적 기전을 나타내고, HDAC 억제가 이러한 유전자의 전사를 증가시킬 수 있음을 시사한다. FRM-0334는 클래스 I 및 II 인간 HDAC의 선택적 억제제이며 치료 가능성에 대해 평가되었다. 형질전환 AD 쥐에서 FRM-0334는 히스톤 2A, 3, 4의 뇌 아세틸화를 증가시켰고 인지 능력을 향상시켰다. 87명의 건강한 지원자를 대상으로 한 FRM-0334의 임상 1상 RCT에서 단일 용량 및 다중 용량의 내약성이 우수했으며 최대 허용 용량에 미치지 않은 것으로 나타났다. 약동학 프로파일은 1일 1회 투여와 양립 가능했으며 히스톤 아세틸화의 말초 수준은 용량 의존적으로 증가했다. 초기, 중기 FTD 환자 및 FTD 유발하는 GRN 유전자 돌연변이를 가진 환자 30명을 대상으로 한 FRM-0334의 4주간의 RCT가 2016년에 완료되었지만 결과는 공개되지 않았다.

In vitro 연구에 따르면 칼슘 채널 차단제인 nimodipine은 progranulin을 증가시킬 수 있고, 따라서 이를 기반으로 GRN 돌연변이가 있는 FTD에서 시험되었다. Grn+/- 쥐에서 진행된 연구는 nimodipine을 사용하여 GRN 돌연변이가 있는 환자의 PGRN 양을 회복시킬 수 있음을 보였다. 그러나 8개의 무증상 GRN 돌연변이 보인자를 가진 환자를 대상으로 한 8주간의 공개 임상 시험에서 nimodipine은 혈장 또는 CSF에서 기준치 이상으로 progranulin 양을 증가시키지 않았으며 연구 기간 동안 왼쪽 중간 전두회에서 뇌 위축이 관찰되었다.

또 다른 접근은 sortilin(SORT1)-progranulin 축의 표적화이다. SORT1은 progranulin에 대한 리소좀 수용체이고 SORT1-매개 progranulin 세포 내 이입은 FTD에 연관되어 있다. 다양한 in vitro 모델에서 SORT1-progranulin 축을 대상으로 한 연구를 통해 이 축이 PGRN 반가불충분성의 치료 표적임을 밝혔다. 동물 세포로 진행한 연구에 따르면 SORT1 길항제가 progranulin 내포작용을 억제하여 progranulin의 세포 외 양을 증가시키는 것으로 나타났다. SORT1은 또한 재조합 항-SORT1 단일클론 IgG1 항체 AL001로 표적이 되었고, FTD에 대한 FDA의 희귀의약품으로 지정되었다. 50명의 건강한 개인과 GRN 돌연변이가 있는 FTD 환자를 대상으로 한 AL001의 임상 1b상 RCT는 약물이 안전하고 내약성이 우수한 것으로 밝혀졌고, 약물 처리는 건강한 성인과 FTD 환자의 혈장 및 CSF에서 progranulin 양의 용량 의존적 증가를 가져왔다. 그 결과 FTD 환자의 뇌척수액에서 progranulin 농도가 두 배로 증가하여 정상 범위로 회복되었다. GRN 또는 C9orf72 돌연변이의 이형 보인자인 FTD 환자 32명을 대상으로 한 AL001의 공개 임상 2상 시험(INFRONT)이 진행 중이고 결과는 2021년에 나올 예정이며 INFRONT 시험의 공개 확장 연구도 계획되어 있다.

뇌의 progranulin 수치를 증가시키기 위한 다른 잠재적인 치료 전략은 아직 전임상 단계에 있다. 이러한 접근법에는 atsttrin(TNFR에 대한 표적화를 통한 TNF-TNFR 신호 전달의 길항제)이라고 하는 분자와 함께 progranulin의 직접 투여가 포함된다. 이 화합물은 granulin F, A, C의 단편과 링커 영역인 P3, P4, P5로 구성되고, progranulin 자체보다 더 강력한 항염증 활성을 가지고 있다.

자가포식의 조절은 progranulin을 표적으로 하는 또 다른 가능한 치료 전략이며 자가포식과 리소좀 기능을 조절하는 분자의 스크리닝은 자가포식의 mTOR-독립적 활성화제인 trehalose가 GRN 프로모터 활성을 조절한다는 것을 확인했다. GRN 반가불충분성 쥐 모델과 GRN 돌연변이가 있는 유도만능줄기세포 유래 신경세포에서 trehalose는 GRN 발현을 증가시켰다.

또 다른 가능한 치료 접근법은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성화를 포함한다. GRN 반가불충분성 쥐 모델에서 선택적 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성화제인 PHA-568487 또는 ABT-107의 처리는 progranulin 결핍 세포에서 NF-κB의 활성화를 강력하게 억제하여 NF-κB의 하위 염증 경로의 활성화를 방지하고 미세아교세포증과 강박 행동을 감소시킨다. 마지막으로 2019년 12월에 FDA는 GRN 돌연변이가 있는 FTD 치료를 위한 유전자 치료제 후보 PR006에 대해 희귀의약품 상태를 부여했다. PR006은 AAV9 벡터를 통해 건강한 GRN 유전자를 전달하여 progranulin 수치를 증가시키도록 설계되었다.

6.2.3. C9orf72 발현 조절

C9orf72 돌연변이는 모든 FTD 사례의 7-11%에서 FTLD-TDP의 기저를 이루며 이런 사례에서 C9orf72 돌연변이의 후속 효과는 FTD 치료의 실행 가능한 표적이 될 수 있다. C9orf72의 정확한 기능은 아직 알려지지 않았지만 확장된 RNA 전사체는 기능 상실이나 독성 기능 획득을 초래할 수 있다. 인간 유도만능줄기세포 유래 신경세포 및 섬유아세포에서 전임상 개발의 ASO는 독성 없이 RNA 병소 및 RNA 결합 단백질 격리를 감소시켰다.

이중 가닥 및 단일 가닥의 작은 간섭 RNA를 사용한 C9orf72 전사체의 억제도 제안되었다. 또한, C9orf72를 표적으로 하도록 설계된 아데노연관바이러스로 전달된 인공 마이크로RNA의 사용은 RNA 요법을 기반으로 하는 또 다른 전략이다.

6.3. FTLD-FET 표적

FTLD-FET는 FTLD 사례의 5-10%만 차지한다. FET 단백질은 RNA 결합 단백질이며 정확한 분자적 기전이 확립되지 않았지만 기능 획득 및 기능 상실 기전이 관련되어 있다. 실제로, FET 단백질의 생리학적 역할과 기능적 중첩은 완전히 이해되지 않았지만 대체 splicing에 대한 효과가 보고되었다.

FTLD-FET에 대한 몇 가지 잠재적인 질병 조절 치료 접근법이 존재하는데, arginine 메틸화는 핵과 세포질 사이의 FUS 왕복 조절에 관련되며, 메틸화 억제제는 돌연변이 세포에서 FUS의 세포질 위치 오류 및 응집을 완화한다. FET 단백질의 저메틸화 및 FTLD-FET의 번역 후 변형 기전의 설명은 중요한 다음 단계가 될 것이다.

7. 임상시험의 난제

잠재적인 질병 조절 요법이 임상 시험에 도달하려면 임상적 이점을 확인할 수 있는 방식으로 시험을 설계해야 한다. FTD 스펙트럼 장애의 특성은 시험 설계에서 반드시 극복해야 하는 몇 가지 문제가 있다.

실질적인 문제는 후보 치료제를 시험하기에 충분한 환자를 찾는 것이다. FTD는 AD보다 200배 덜 일반적이며 미국 내 추정 총 환자 수는 25,000명이다. 임상 시험에 관심이 있는 환자를 모으기 위해 관찰 집단과 FTD 등록소가 설정되었으며 효능 시험에서 결과를 측정할 때 사용할 수 있는 질병 진행의 바이오마커를 식별하기 위해 여러 집단 연구가 진행 중이다.

또 다른 방법론적 과제는 FTLD의 병리학적 하위 유형을 구별하는 것인데, 이는 RCT에 대한 균일한 환자 그룹을 선택하는 데 중요하고, 하위 유형을 구별할 수 있는 바이오마커의 식별이 이에 도움이 될 수 있다. 또한 비교적 짧은 기간에 질병 진행과 임상 변화를 포착할 수 있는 구체적이고 재현 가능하며 민감한 임상 척도의 유효성은 후보 치료제의 효율적인 RCT를 위해 가장 중요하다.

마지막으로, FTD에서 비정상적인 단백질 축적을 표적으로 하는 약물의 시험은 모든 참가자에게 의미 있는 종말점을 사용해야 한다. 역사적으로 임상 측정에는 신경심리학적 점수와 기능적 척도가 포함되었다. 뇌 영상 측정은 질병 변형에 대한 보다 정확하고 정량화 가능한 증거를 제공할 수 있다.

8. 결론

bvFTD에서 LMTM 시험과 PSPS에서 gosuranemab (BII092) 및 ABBVE12 시험의 부정적인 결과는 질병 조절 요법이 아직 실용화되기 어려움을 보여준다. 이러한 질병 조절 요법의 개발은 질병의 형태를 정확하게 식별하고 유익한 임상 시험을 수행하는 것이 쉽지 않아 어려움을 겪고 있다. FTLD의 병리 생리학과 유전학은 여전히 상대적으로 불분명하고, 다른 FTD 표현형과 관련된 FTLD-TDP와 FTLD-tau를 정확하게 구별하는 것은 어렵다. RCT에 대해 동일한 임상 집단을 모집할 수 있도록 임상적 변종을 구별할 수 있는 신뢰할 만한 진단용 바이오마커도 필요하다.

지난 10년 동안 FTD의 병리 생리학에 대한 이해가 상당히 향상되었다. 이는 특히 FTLD-tau의 경우에 해당되며, 몇 가지 표적이 확인되었고 다수의 약물이 RCT에서 시험되었다. 그러나, FTLD-FET에서 일부 표적 및 병원성 기전은 확인되어야 하며 몇 가지 유망한 치료 전략이 더 개발될 필요가 있다. 현재까지 일부 가능한 표적(대부분 FTLD-tau 및 FTLD-TDP)에 대한 치료법으로 소수의 RCT만 시도되었으며 결과는 좋지 않았다.

AD 치료제 개발의 실패는 좋은 질병 바이오마커가 반드시 좋은 약리학적 표적을 만드는 것은 아니라는 것을 보여주었고, 이 교훈은 FTD의 약물 개발에 적용되어야 한다. 분명히, FTD의 병리 생리학적 특성화, 진단 및 임상 평가에 어려운 점이 있기 때문에 새롭고 효과적인 치료 선택권을 찾아내기 위해서는 대형 연구 및 개발이 진행되어야 한다.